嫪毐剧照网络配图
嫪毐、太后、吕不韦、秦王正此刻都在紧张筹划个人的事，顾不得前线的胜负，一场生死存亡、你死我活的斗争即将公开进行。
公元前238年，当秦王正在雍城举行加冠典礼时，嫪毐知道自己与太后的秽行及叛乱的图谋己被发现，于是趁咸阳空虚发动叛乱，利用太后的玉玺调兵。可是秦王正早有准备，嫪毐的叛军还没出咸阳，就遇到由雍城开来的秦军。一群乌合之众很快就被打得落花流水。嫪毐被车裂于东门之外，并被灭了九族。太后则被减了俸禄，收回玺印，软禁在最远的雍宫域阳宫中。
公元前237年，在嫪毐叛乱势力被镇压下去，吕不韦集团的势力尚未被触动之际，秦国又发现了干细。秦国一直未察觉韩国派来的水工郑国，是来执行 疲秦计划的。郑国人秦修水渠，乃是韩国借修渠企图在经济上拖垮秦国的阴谋。于是秦王发出逐客令，下令限期将秦国内所有外来宾客驱逐出境。当时李斯力阻秦王逐客，上奏了一篇《谏逐客书》，指出逐客的危险结果，后被秦王正接受而撤销 逐客令。
公元前237年农历十月，秦王正下令:免去吕不韦相国之职。等到后来，齐人茅焦劝说秦王到雍宫将太后迎接回咸阳，而将吕不韦遣发到河南的封地去了。
吕不韦在河南封地时，并未韬光养晦，而是广交宾客，各国诸侯使者络绎不绝，去拜访他。秦王正害怕他叛乱，便把他发配到蜀地，并写信斥责他。受到威胁的吕不韦害怕被杀，于是饮鸠自杀了。