本文作者：庄时利和
大家还记不记得在医学院里和其他小伙伴们互相打针的日子？
这门课饶（sàng）有（xīn）趣（bìng）味（kuáng）的一点是要求两个人互相练习，轮流练习各种打法。这时候你得祈祷你千万不要遇到一个猪队友，否则你得手臂会被扎得跟吸毒似的。
练习时大家都早已知道，皮内注射这种方法，是日后青霉素皮试的基础操作。
打青霉素之前必须要做皮试——这貌似已经成了中国医护人员的共识，似乎也是老百姓心里的常识。
去年 4 月 13 日，国家卫健（委）发布了最新 β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则。
共识也好，常识也罢，从这一刻起，医护人员需要对青霉素和头孢类药物的皮试，重塑一个全新的认识了。
国家卫健（委）截图
为什么做皮试？
作为人类医学史上三大经典药物之一，青霉素自 1941 年发现之时起就挽救了无数人的生命，尤其是在二战中，更是成为了价比黄金的救命药物。
然而，青霉素在治病救人的同时，不可避免的一个问题就是过敏反应。
我们俗称的过敏，实际属于超敏反应（Hypersensitivity reactions）的一种。
以青霉素过敏比较常见的 I 型超敏反应（Type I , IgE-mediated）为例，简单地说分为三步：第一步，身体识别敌人；第二步，敌人再次进入身体，被卫兵发现；第三步，卫兵反应过度，手中的武器把自家城池给炸了。在这里，敌人是抗原，卫兵是 IgE，而武器是一些活性物质，如组胺和 5－羟色胺等。
β 内酰胺类抗菌药物皮试的主要目的，正是通过检测患者体内是否有针对该类药物及其代谢、降解产物的特异性 IgE 抗体，预测发生 Ⅰ 型过敏反应的可能性，以降低发生过敏性休克等严重过敏反应风险。
I 型超敏反应发病机理
对于头孢类药物，目前认为青霉素与第一代头孢菌素之间的交叉过敏性较多见，可达 10%。但第二代头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏反应率仅为 2～3%，第三、四代头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏反应率更低至 0.17～0.7%。
目前研究认为，头孢菌素 C7 位的 R1 侧链与青霉素 C6 位的侧链结构相同或相似是导致交叉过敏反应的主要因素。
皮试还是必需选项吗？
在国家卫健（委）推出的目前指导原则中，相比以往几乎逢药必皮试，在适应证上已经大幅度缩窄：头孢类不再需要常规皮试，仅在有明确的青霉素或头孢菌素 Ⅰ 型（速发型）过敏史患者和所使用的具体药物说明书中明确规定需要皮试这两种情况下需要，青霉素类药物仍需要常规皮试。
一句话概括：青霉素皮试，要做；头孢类皮试，少做。
相关研究发现，即便是皮试发现「青霉素过敏」，这些「过敏者」中其实只有 10～15% 真正对青霉素过敏。也就是说，真正青霉素过敏的只占到所有输液人群的 1%～1.5%。
为什么在临床中我们会遇到多得多的「青霉素过敏」病人呢？
我们回到 I 型超敏反应的介导过程中，其中首要因素是识别抗原，但青霉素本身并不是抗原。
青霉素开环降解之后产生的青霉噻唑与蛋白质结合，生成青霉噻唑蛋白，而青霉噻唑蛋白具有免疫原性，可以导致过敏反应。
简而言之，在大多数情况下，并不是青霉素本身导致过敏，而是青霉素以外的杂质。因此药品质量控制是关键，药品质量控制越严格，产生过敏的概率越小。
根据我国一项相关药品研究的数据，青霉素注射液的杂质平均在21.44 μg/g 时，过敏反应率只有 0.2%；杂质平均在 51.24 μg/g 时，过敏反应率为 0.43%；杂质平均在 76.7 μg/g 时，过敏反应率则提高到 0.74%。
青霉素的分子结构
另一方面，在实际临床检验当中由于各种各样的问题，比如操作不规范、结果误判以及试剂本身限制等，大部分测试都存在假阴性和假阳性的可能，包括患者正在服用的一些药物，都可能对于检查结果造成干扰。
比如应用抗组胺药物就有可能影响皮试结果，有的患者如果正在服用氯雷他定，青霉素皮试中就可能出现假阴性结果；再比如有些婴幼儿进行皮试，由于皮肤娇嫩，注射后容易出现局部发红，因此出现假阳性的比例也会更高。
综合考虑青霉素制备的问题，青霉素假阳性的情况可能进一步放大。
与之相比，在美国、英国、德国等西方国家，患者在接受青霉素注射之前一般是不做皮试的，主要出于以下考虑：
皮试一般将药物注射到真皮层以上，药物并不进入血液循环，只对判断青霉素引起的I型超敏反应（速发型）有用，无法预测其他 3 型较为少见的超敏反应。
根据欧洲的一些研究结果，在青霉素皮试中，出现假阳性的比例在 9%左右，出现假阴性的比例在 2% 左右。而这些与真实情况相悖的检查结果，可能对患者用药指导造成不小的干扰。
在青霉素皮试假阴性患者中，有一小部分在后续青霉素注射中可能出现严重不良反应，这个比例占总体人数在 0.02% 左右；而在未皮试的患者中.出现严重不良反应的概率，大约为 0.02%～0.04% 之间，两者比例相当，提示皮试并不能带来更多益处。
与皮试相比，详细关注患者的病史对于用药风险的指导作用更高。比如在美国，如果患者需要注射青霉素，医生会仔细询问患者的既往史，如果既往出现过喉头水肿或者过敏性休克等严重副作用则禁止再使用青霉素。
此外，首次注射必须由医生执行，一般选择逐级剂量注射（graded-dose），首次剂量通常是标准剂量的 1/100；如果 30 分钟之后患者反应良好，则选择全剂量注射。
后续注射和观察则由护士进行，治疗室里同时准备好地塞米松和肾上腺素等急救药物及设备以应对紧急情况。
新信号与医生的顾虑
尽管这个指导原则与国际仍有少许不同，但从字里行间中看出这份指导原则释放出了进一步规范 β 内酰胺类抗菌药物应用的信号。
其中提到的一些改进措施，第一点便是要「纠正将预防过敏反应全部寄托于皮试、皮试适应证过泛的错误观念和做法」。
指导原则更加侧重于强调皮试操作的医护人员的临床能力、医疗机构和医护人员对过敏反应的防控水平。
对于在医疗中改用广谱抗生素假阳性患者来说，可能存在三个风险：
降低治疗效果，一些疾病（例如梅毒）来说青霉素是治疗首选，如果因为假阳性问题放弃青霉素，替代药物的效果可能不如青霉素；
提高医疗支出，青霉素是目前最物美价廉的抗生素之一，很多广谱抗生素的价格都高于青霉素；
提高细菌耐药风险，盲目使用高级抗生素，可能造成菌群失调，进一步提高细菌的耐药性。
因此，这份指导原则鼓励相关人员进行流行病学调查，进一步确定国民中青霉素过敏的「真阳性」比例，从而更加精准地定为青霉素皮试的适应证。
从青霉素药剂和青霉素皮试用药这一源头上，指导原则还呼吁了相关的企业、研究机构能够共同研制或引进更加合适的皮试试剂和药物。
不过，在不少中国医生看来，是否将「β 内酰胺类药物皮试」作为常规诊疗方案，不仅仅是一个医学问题，同时也是一个风险与法律的问题——这大概与过敏反应的严重性和医师在过敏反应发生后可能需要承担的责任有关。
患者一旦发生过敏反应，可能发生皮疹、支气管痉挛、黏膜水肿等症状，甚至可能引起微循环障碍，从而导致过敏性休克。
丁香园评论区截图
在丁香园评论区，有不少医务人员提到 β 内酰胺类抗菌药皮试其实也属于一种「对自身的保护措施」。当患者出现皮试阳性，医生常常直接改用其他抗生素，并告知患者：你对青霉素/头孢类药物过敏。
在卫健（委）这份新的指导原则最后，再一次提到当前原则与 WHO 对于相关药物皮试的推荐意见之间的差距，并且呼吁我国的医护人员向公众普及抗菌药物皮试的知识，纠正深入骨髓却很可能早已过时的「常识」。
2017 年，WHO 在全球同时发布题为《临床开发中的抗生素：关于抗生素（包括抗结核药）的临床开发分析》的报告，指出目前新抗生素的开发严重不足，难以打击日益增长的耐药性威胁。
以小见大，从这点上看，确认患者是否是真的对青霉素过敏，是否需要皮试，是否存在青霉素「假阳性」，无论对于临床用药、公共卫生预防还是社会经济负担角度来说，都具有更加深远的意义。
同样的，让临床医生能够按照指导原则与时俱进地进行是否皮试的临床决策，不仅需要关注医学知识，更需要打消医生对于「承担风险」的顾虑。（策划：PDs、gyouza）
致谢：本文经 苏州大学附属儿童医院主管药师 周密 专业审核
【注】
苏州大学附属儿童医院主管药师 周密审核意见：
β 内酰胺皮试并非一个很新鲜的话题，很长时间以来这个话题在专业技术角度来说其实并没有太大的争议。这个问题之所以反反复复被大家提起更多的是基于法律风险的考虑。
一些不恰当的临床判例，导致有些医生由于没有进行皮试而被告上法庭。这种不恰当判罚的案例导致很多临床医务人员的投鼠忌器。
《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》的推出是杨帆教授等临床感染病学专家和国家卫健（委）带领勇于承担责任下努力的结果。
目前，卫健（委）已经逐级转发该文，要求医疗机构跟进。但仅仅是医疗领域了解是不够的，这个问题的纠正也需要民众和法律界人士的广泛知晓。
β 内酰胺皮试对真实过敏反应发生风险的预测性不高，更需要的是在临床实际工作中详细地询问病史，建立相对完善的病史、用药史、过敏史追溯系统。
同时，由于过敏反应的不可预见性，需要企业和医疗机构在肾上腺素抢救自动注射针等设备上的投入。
另外，这种过敏反应的发生属于药物不良反应的范畴。药品不良反应的定义指的是「合格药品在正常 用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应」。
从定义上我们不难看出，严格意义上来说，不良反应是无法完全避免的，医患药企多方都无责。但不良反应的救治是需要花钱的，目前，多数情况下不良反应发生后的治疗费用都是由患者或者医保间接买单。那么，这个钱究竟该谁出？对于这种损害是否可以考虑设立专项的救助基金？
通过对药物不良反应救治支付方式的规范化，也许可以避免很多临床一线人员不必要的顾虑，更好地推进 β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验的规范应用。
题图来源：图虫创意
参考文献：
1. 国家卫健（委）人网：国家卫生健康（委）办公厅关于印发β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021年版）的通知
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