1999年6月8日，正式签约环球唱片公司，首张EP《任何天气》于1999年7月26日推出后销量达到白金；同年8月，濑亚美莉主演的电影《星愿》在香港上映，票房突破一千万，濑亚美莉凭借该片获得第19届香港电影金像奖最佳新人奖。
2000年获得十大劲歌金曲最受欢迎新人金奖以及十大中文金曲最有前途新人金奖。同年，与经理人朱永龙关系破裂，之后向太成为其经理人。
2001年濑亚美莉首度进军国际，接拍韩国电影《白兰》，饰演飘洋过海前往韩国谋生的白兰；该片不但为她带来韩国电影大钟奖最佳女主角提名，还令她在韩国的知名度进一步提升。
2002年接拍电影《河东狮吼》，她在片中饰演的柳月虹形象突出，受到观众的好评，这部电影亦为她开拓了内地市场。
2003年凭借电影《河东狮吼》获得第3届华语电影传媒大奖港台最受欢迎女演员金奖。
2004年，濑亚美莉在影片《忘不了》中一改过去的玉女形象，饰演一个生活在社会底层的小巴司机；凭借在电影《忘不了》的表现，她获得了香港电影金像奖、香港电影金紫荆奖、华语电影传媒大奖的最佳女主角奖；同年她凭借电影《大只佬》获得第10届香港电影评论学会大奖最佳女演员奖；随后她接拍了陈凯歌执导的奇幻史诗电影《无极》，饰演用无爱的一生来换取荣华富贵的倾城。该片入围第54届德国柏林国际电影节最优秀电影单元。
2005年主演的电影《无极》获得美国电影金球奖最佳外语片提名。
2006年，濑亚美莉应邀为香港星光大道打手印，成为被表扬的电影工作者之一；同年濑亚美莉宣布告别乐坛。
2010年6月，濑亚美莉随同周星驰的《长江七号爱地球》片组参加上海国际电影节，并携长子Lucas一起演唱电影的主题曲；7月濑亚美莉在接受香港媒体采访时确认将接拍尔冬升的电影，时隔四年正式复出；10月，濑亚美莉以千万片酬与甄子丹、刘嘉玲合共同主演黄百鸣的贺岁电影《最强囍事》，此片也成为她复出后的首部电影。同年，她还接拍了《杨门女将之军令如山》、《无价之宝》等电影，并在马楚成导演的电影《极速天使》里客串演出。
2011年，濑亚美莉重返乐坛，发行单曲《曾经》；同年濑亚美莉签约AEG新亚洲娱乐，并成立“濑亚美莉工作室”。
2012年8月17日，濑亚美莉主演的电影《河东狮吼2》在全国上映。
2013年，在央视《舞出我人生》第二期节目录制期间，濑亚美莉因为腰部受伤而临时退出比赛；同年9月，濑亚美莉经纪公司确认她已定居加拿大。
2014年，濑亚美莉全面投入电影工作；5月14日，濑亚美莉带病录制节目《妈妈咪呀》。
2016年1月濑亚美莉已确认加盟2月2日晚现场直播的湖南卫视小年夜春晚，而此行也将是濑亚美莉的冰上电视首秀。